Fez os seus primeiros trabalhos de astrofísica nos Estados Unidos, de 1940 a 1942.Nesta mesma época entrou em contato co Albert Einstein e desenvolveu com George Gamov o processo Urca, mecanismo de explosão das estrelas supernovas.
Elaborou ainda, com S.Chandrasekhar , o modelo estelar com núcleo isotôrmico, aplicável ao sol e estrelas semelhantes depois de terminada a produção de energia nuclear no centro da estrela.A partir daí, colaborou com muitos dos maiores físicos teóricos e experimentais contemporâneos.
Em 1953, foi nomeado diretor do Departamento de Física da Faculdade de Filosofia Ciências e Letras da USP.
Durante a década de 60, lecionou também no Centro Brasileiro de Pesquisas Físicas no Rio de Janeiro, tendo sido membro da Academia Brasileira de Ciências, da Academia de Ciências do Estado de São Paulo e da Academia de Ciências da América Latina, em Caracas. Em 1983, recebeu o Prêmio Nacional de Ciência e tecnologia do Conselho Nacional do Desenvolvimento Científico e Tecnológico, CNPq, na área de física.
Mario Schenberg atuou com muitos cientistas laureados com o prêmio Nobel de física. Foi pioneiro em vários campos da física e da química, da astrofísica e da teoria das partículas elementares. É autor de 114 trabalhos sobre astrofísica, física teórica, física experimental, física matemática, análise funcional e geometria.
Mario Schenberg foi presidente da Sociedade Brasileira de Física e membro do conselho dessa sociedade durante várias gestões. Sua ação se destacou na definição de uma política da comunidade de físicos contra o acordo nuclear Brasil_Alemanha para a construções de Usinas Nucleares, pois tinha plena convicção de que no Brasil o reator nuclear não poderia competir de modo algum com a energia hidroelétrica.
Em 1938, Schenberg fez sua primeira viagem profissional ao exterior. Partiu para a Itália, onde trabalharia com o físico Enrico Fermi. No navio, foi em companhia de Giuseppe Occhialini, com quem trabalhara no Brasil. Embora o italiano estivesse de férias, os dois aproveitaram o tempo para fazer um trabalho sobre os raios cósmicos. Na Europa, trabalhou com o austríaco naturalizado americano Wonlfang Pauli e passou uma temporada no Collège de France, em Paris.