A PUC-SP foi fundada em 1946, a partir da união da Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de São Bento (fundada em 1908) e da Faculdade Paulista de Direito. Agregadas a elas, mas com estruturas administrativas financeiras independentes, estavam outras quatro instituições da Igreja. Tempo da Universidade Católica de São Paulo, cuja missão era formar lideranças católicas e os filhos da elite paulista.

No início do ano seguinte, o Papa Pio XII concedeu à Universidade Católica o título de Pontifícia e nomeou como primeiro grão-chanceler da instituição o cardeal Dom Carlos Carmelo de Vasconcelos Mota. Também arcebispo de São Paulo, o cardeal Mota foi fundador e um dos principais idealizadores da PUC-SP.

No final dos anos 1960, a PUC-SP começa a desenvolver aquela que seria sua essência: a qualidade acadêmica vinculada à preocupação social. Em 1969, a Universidade criou o primeiro curso organizado de pós-graduação do país. Em 1971, outra proposta acadêmica ousada: o surgimento do Ciclo Básico de Ciências Humanas. Academicamente, a instituição passava a funcionar como uma verdadeira universidade ao valorizar e considerar indissociáveis o ensino, a pesquisa e a extensão.

Em 1973 a Faculdade de Medicina e a Faculdade de Enfermagem de Sorocaba, ambas fundadas em 1951 e pioneiras como faculdades da área da saúde fora do eixo das grandes capitais, foram incorporados à PUC-SP, criando o campus Sorocaba.

As atitudes ousadas da Universidade a colocaram na linha de frente do combate à ditadura militar como defensora da liberdade, dos direitos e da democracia. Nos anos 1970, a Universidade contratou professores que haviam deixado as instituições públicas em que trabalhavam, aposentados compulsoriamente pelos militares. Passaram a fazer parte dos quadros da PUC-SP intelectuais como Florestan Fernandes, Octavio Ianni, Bento Prado Jr., José Arthur Gianotti.

Em julho de 1977, a PUC-SP abrigou a 29ª reunião da Sociedade Brasileira para o Progresso da Ciência (SBPC), que havia sido proibida pelo governo de acontecer em universidades públicas. Meses depois, em 22/9, estudantes faziam um ato em frente ao Tuca para celebrar a realização do 3º Encontro Nacional de Estudantes, que também estava proibido pelos militares; os alunos comemoravam ainda a reorganização do movimento estudantil e da União Nacional dos Estudantes (UNE), que atuava na clandestinidade. Foi o estopim: tropas da Polícia Militar, chefiadas pessoalmente pelo Secretário de Segurança Pública Erasmo Dias, invadiram o campus Monte Alegre. Os policiais atiraram bombas sobre os manifestantes e prenderam professores, alunos e funcionários. A invasão causou inúmeros danos à Universidade.